WP3 - Biomarqueurs génétiques et HLA hapotypage

Responsable : Cécile Julier (PhD,  Institut Cochin)

Partenaires: FHU, ICM, LBBE, Institut Cochin, Université de Stanford

Ce workpackage n'est pas financé dans le cadre du PIA "Programme d'Investissement d'Avenir".

On sait très peu de choses sur la prédisposition génétique à l'AE ou au SNP et seuls quelques articles avec un petit nombre de patients ont étudié l'hypothèse des haplotypes HLA conférant une susceptibilité à la maladie. Nous avons identifié HLA-DRB1*15:01~DQA1*01:02~DQB1*05:02 chez des patients avec Ac GAD et syndromes neurologiques et une association spécifique avec DRB1*16:01~DQA1*01:02~DQB1*05 :02 chez les patients atteints de CPD avec Ac Yo et cancer de l'ovaire. Chez les patients atteints d'encéphalite à NMDAR, nous avons examiné dans une étude préliminaire l'ADN de 215 patients et également effectué une étude GWAS. Nous avons identifié un haplotype HLA spécifique chez plus de 60% des patients atteints d'encéphalite à NMDAR et un polymorphisme dans le promoteur d'une protéine qui pourrait réguler l'expression du récepteur NMDA. Ces données préliminaires soutiennent l'hypothèse selon laquelle les biomarqueurs génétiques sont associés à la présence, aux sous-types ou au pronostic d'EA et de SNP.

Ce WP sera mené en relation étroite avec le WP1 en utilisant les échantillons d'ADN sanguin existants et tous les échantillons qui seront collectés au cours du projet. Les voies moléculaires et les partenaires antigéniques identifiés dans les WP4 et WP5 seront également particulièrement étudiés dans ce WP. L'haplotypage HLA sera essentiel à l'identification des néoantigènes tumoraux dans WP4.

L'objectif de ce WP est de clarifier la valeur clinique de biomarqueurs génétiques potentiels et d'en identifier de nouveaux.

Tâche 3.1: HLA haplotypage chez les patients atteitns de SNP  et d'EA

Objectif:  Analyser systématiquement la distribution de tous les allèles HLA au niveau des principaux locus de susceptibilité HLA, HLA A, B, C, DR, DQ et DP chez tous les patients atteints d'EA ou de SNP pour rechercher des associations communes ou spécifiques qui seraient en corrélation avec chaque autoanticorps.

Tâche 3.2: Analyse des tétramères - Caractérisation des réponses des lymphocytes T aux antigènes

Objectif: Établir une association HLA pour obtenir une compréhension de la physiopathologie de la maladie.

Tâche 3.3: Association de variants chez les patients atteints d'EA et de SNP

Objectif : Génotyper les patients atteints d'EA et de SNP au niveau du génome entier pour identifier les variants possibles augmentant le risque de développer un EA ou un SNP, ou associés à un mauvais résultat.

Tâche 3.4 : Étude génétique conjointe des syndromes neurologiques et diabétiques auto-immuns : identification des facteurs génétiques affectant les neurones et les cellules bêta pancréatiques.

Objectif: Identifiez les gènes impliqués dans le diabète et les maladies auto-immunes en sélectionnant les patients et les familles en fonction des caractéristiques cliniques, familiales et démographiques. Nous ciblerons spécifiquement plusieurs sous-groupes de patients pour les enrichir d'effets monogéniques et réaliserons des études génétiques combinant le génotypage SNP à haute densité et l'étude de liaison et le séquençage de l'exome entier (WES) pour identifier les gènes responsables.