Résultats de BETPSY

Optimisation du diagnostic de l'EA et des SNP et nouveaux biomarqueurs? (WP2)

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des maladies rares mais à présent, bien caractérisées. Ce sont des maladies neurologiques à médiation immunitaire déclenchées par un cancer et diagnostiquées par la présence d'auto-anticorps circulants. Parmi eux, les auto-anticorps dirigés contre les antigènes neuronaux intracellulaires sont fortement associés à la présence d'un cancer sous-jacent, et sa détection est une étape clef du diagnostic du SNP. Les encéphalites auto-immunes constituent un groupe émergeant de maladies pour lesquelles le diagnostic et la prise en charge peuvent être difficiles, et elles sont généralement associées à des anticorps dirigés contre des antigènes neurogliaux utilisés comme biomarqueurs.

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Optimisation du dagnostic concernant les autoanticorps anti-GAD65 (WP2-WP3)

Les syndromes neurologiques avec des anticorps dirigés contre l'acide glutamique décarboxylase 65 (GAD65) sont un groupe de troubles à médiation immunitaire, généralement non paranéoplasiques, dont l'encéphalite limbique, l'ataxie cérébelleuse et le syndrome de la personne raide. Aucun facteur environnemental n'a été fortement associé à ces pathogenèses et la cause principale des syndromes neurologiques avec des anticorps dirigés contre l'antigène GAD65 est inconnue. Cependant, une prédisposition génétique peut exister comme le suggère la co-occurrence chez les patients et leurs proches de d'autres maladies auto-immunes spécifiques atteignant certains organes. Un diagnostic et un traitement rapides des patients atteints d'une maladie auto-immune avec des autoanticorps GAD65 peuvent conduire à un meilleur pronostic.

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Optimisation du dagnostic concernant les autoanticorps anti-LGI1 (WP2-WP3)

Les patients atteints d'encéphalite limbique (LE) avec des anticorps contre le gliome riche en leucine inactivé 1 (LGI1) sont généralement des hommes âgés qui développent une amnésie antérograde sévère, des symptômes psychiatriques et des convulsions, ainsi que des anomalies du lobe temporal médial détéctée par IRM cérébrale mais, curieusement , souvent sans signes inflammatoires dans l'analyse de routine du LCR. De plus, contrairement à d'autres types d'encéphalites auto-immunes telles que l'encéphalite anti-récepteurs NMDA, les tests sériques sont plus sensibles que ceux utilisant le LCR pour la détection des Ac-LGI1 d'après notre expérience mais ce fait a également été rapporté par d'autres groueps. Cette encéphalite est également remarquablement associée à l'allèle HLA-DRB1*07:01, que l'on retrouve chez près de 90 % des patients. Cependant, à ce jour, il n'est pas encore clair si les patients sans Ac LGI1 détectables dans le LCR et ceux qui ne sont pas porteurs de DRB1*07:01 présentent des particularités distinctes. De plus, bien que la réponse à l'immunothérapie dans l'EL anti-LGI1 soit satisfaisante chez la plupart des patients, la récupération cognitive est généralement incomplète et divers facteurs pronostiques ont été rapportés. Néanmoins, le rôle de la positivité du LCR et de l'antigène leucocytaire humain (HLA) sur les résultats n'a pas été largement étudié.

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Optimisation du dagnostic concernant les autoanticorps anti-KLHL11 (WP2)

Les anticorps ciblant la protéine 11 de type Kelch (Ac KLHL11) ont été initialement identifiés chez des patients présentant un profil clinique et oncologique uniforme, à savoir des hommes jeunes/d'âge moyen atteints de rhombencéphalite et de séminome testiculaire, définissant potentiellement une nouvelle catégorie de SNP. Cependant, des résultats partiellement discordants suggérant que le spectre clinique était plus hétérogène ont été récemment rapportés, puisque la moitié des patients étaient des femmes, certains d'entre eux avaient des anticorps concomitants ciblant le récepteur N-méthyl-D-aspartate et un tératome associé, alors que d'autres patients avaient des anticorps anti-Ma2 concomitants. Par conséquent, la signification clinique exacte qui concerne les anticorps KLHL11 reste à établir clairement. De plus, malgré la détection d'un infiltrat à prédominance de lymphocytes T dans des échantillons de cerveau et une réponse des lymphocytes T spécifiques de KLHL11, l'immunopathogenèse de cette affection reste encore insaisissable, en particulier la raison de son association fréquente avec la maladie ('burn-out') séminome spontanément régressée et par ailleurs rare.

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Optimisation du diagnostic concernant les autoanticorps anti-AK5 (WP2)

L'encéphalite limbique (EL) avec anticorps dirigés contre l'adénylate kinase 5 (AK5) est une encéphalite non paranéoplasique rare, avec seulement 16 patients signalés à ce jour. Son tableau clinique est caractérisé par une amnésie sévère, des troubles de l'humeur et, curieusement, une absence de crises dans la plupart des cas. Ce fait contraste avec la plus commune des EL non paranéoplasique associée aux anticorps contactine-associated protein-like 2 (CASPR2), qui est généralement liée à l'épilepsie du lobe temporal. Outre la présentation clinique, l'EL anti-AK5 diffère des EL anti-LGI1 et anti-CASPR2 par le fait qu'elle réponde mal à l'immunothérapie. De plus, alors que les anticorps contre les antigènes LGI1 et CASPR2 sont considérés comme pathogènes, sur la base de la localisation à la surface des antigènes et des preuves in vitro et in vivo, AK5 est un antigène cytosolique et les anticorps AK5 ne sont pas censés jouer un rôle direct dans la pathogenèse de la maladie. De plus, on a récemment découvert que les EL anti-LGI1 et anti-CASPR2 avaient de fortes associations avec des haplotypes spécifiques de l'antigène leucocytaire humain (HLA) de classe II. En revanche, l'existence ou non d'une association HLA particulière dans l'EL anti-AK5 est encore inconnue.

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Optimisation du dagnostic concernant les autoanticorps anti-Ri (WP2)

Les SNP associés aux autoanticorps anti-Ri se caractérisent par une atteinte importante du cervelet et du tronc cérébral, suivie d'un dysfonctionnement neurologique multisystémique, avec une évolution subaiguë ou chronique/progressive. Cela pourrait induire le diagnostic en erreur vers une affection neurodégénérative ou inflammatoire non paranéoplasique, au cours de laquelle la présence d'une tumeur sous-jacente ne serait pas recherchée. La plupart des patients sont des femmes avec une tumeur mammaire, alors que les patients masculins présentent un panel de cancer plus large. Les neurologues doivent donc être conscients du phénotype plus complexe associé aux anticorps Ri.

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Optimisation du dagnostic concernant les autoanticorps anti-NMDAR (WP2)

La découverte d'auto-anticorps (Ac) contre les antigènes neurogliaux a révolutionné le diagnostic et la compréhension des maladies neurologiques auto-immunes et a conduit à la description clinique de différents sous-types d'encéphalites auto-immunes (EA), de syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) et de neuropathies périphériques inflammatoires.

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Detection des anticorps anti-Ago (WP2)

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Optimisation du diagnostic concernant les autoanticorps anti-CASPR2 (WP2)

Les anticorps contre la protéine associée contactine-like 2 (CASPR2) sont trouvés chez les patients atteints de neuromyotonie acquise (NMT), d'encéphalite limbique (EL) et du syndrome de Morvan (MoS). Les descriptions initiales de MoS comprenaient à la fois des caractéristiques d'hyperexcitabilité des nerfs périphériques (PNH) et du système nerveux central (SNC), mais la cooccurrence de l'EL et de NMT chez certains patients a soulevé des doutes quant à savoir si ces cas devraient être étiquetés comme MoS. La description récente d'une association partagée d'antigène leucocytaire humain (HLA) (DRB1 * 11: 01) a également soutenu l'hypothèse de la maladie avec les Ac anti-CASPR2 en tant qu'entité étiopathogénique unique. Des études systématiques de la distribution des symptômes neurologiques chez les patients ayant des Ac anti-CASPR2 sont donc d'une importance majeure afin d'établir une classification claire en décrivant les caractéristiques déterminantes de chaque phénotype et l'existence et l'étendue des chevauchements entre eux, ce qui permettra de mieux comprendre leur mécanismes sous-jacents.

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Caractérisation et amélioration des maladies neurologies associées à des anti-DNER (WP2)

L'ataxie avec anticorps contre le facteur de croissance épidermique Delta et Notch-like (DNER), ou ataxie DNER, est une ACP associée au lymphome hodgkinien. Les anticorps anti-DNER correspondent à une classe d'anticorps anti-cellules de Purkinje ; ils étaient connus sous le nom d’anticorps anti-Tr jusqu’en 2012, date à laquelle le DNER a été identifié comme cible antigénique. L'ataxie DNER se présente généralement comme une ataxie sévère d'apparition subaiguë et a une prédominance masculine. Il est important qu'il n'y ait aucun rapport sur les résultats à long terme ou sur le bénéfice que ces patients bénéficient des traitements immunosuppresseurs, bien que des cas isolés d'amélioration clinique après le traitement aient été rapportés.

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Optimisation du diagnostic concernant les auto-anticorps Yo DCP et autres anticorps (GABABR, HU, Ri) associés à un cancer (WP4)

La dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique (DCP) est une affection rare mais l'un des troubles neurologiques paranéoplasiques les plus courants, principalement associé aux carcinomes du sein et de l'ovaire. La principale caractéristique est une ataxie cérébelleuse secondaire qui progresse rapidement et qui concerne la destruction spécifique des cellules de Purkinje par les lymphocytes T cytotoxiques. Environ 50% des cas de DCP sont associés à des auto-anticorps anti-Yo (Yo-DCP), dirigés contre les antigènes Yo CDR2 (protéine liée à la dégénérescence cérébelleuse) et son paralogue CDR2L. La description précédente d'une attaque immunitaire rare et intense dans les cancers de l'ovaire Yo-DCP a mis en évidence que l'immunité antitumorale joue un rôle majeur dans la pathogenèse du syndrome paranéoplasique.

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Effets des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (WP2)

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) sont de nouveaux traitements oncologiques qui montrent une efficacité clinique remarquable dans diverses tumeurs malignes, y compris le mélanome et le cancer du poumon. Les ICI agissent en renforçant le système immunitaire du patient pour lutter contre le cancer, mais il a été démontré que les ICI peuvent également induire des syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP).

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Annotation 2021 11 08 110104

Epidemiologie des SNP et EA (WP1-WP6)

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques sont rares et cette rareté rend difficile le regroupement de grands groupes de patients dans des centres individuels qui permettraient de mener des études épidémiologiques approfondies. Au lieu de cela, la plupart des patients sont référés à des institutions de neuroimmunologie de troisième niveau, pour des tests d'anticorps et des études expérimentales. Notre étude a trouvé une incidence de SNP qui se rapproche de 1/100 000 années-personnes et une prévalence de 4/100 000. De plus, l'incidence du SNP augmente avec le temps, probablement en raison d'une sensibilisation accrue et de l'amélioration des techniques de détection.

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HLA et Genetique (WP2-WP3)

La génétique est susceptible de jouer un rôle important dans la pathogenèse des maladies neurologiques auto-immunes associées aux Ac. En effet, il n'est pas rare que des patients ou leurs proches présentent d'autres maladies auto-immunes systémiques, suggérant une prédisposition commune à la perte de tolérance à soi. L'antigène leucocytaire humain (HLA) est le principal facteur génétique lié aux maladies auto-immunes, représentant la moitié des prédispositions génétiques connues. Bien que plus de 200 associations entre HLA et maladie (à médiation immunitaire ou non) aient été décrites, les mécanismes pathogéniques sous-jacents restent mal définis.

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